本研究では、酵母で小胞体-ミトコンドリア間コンタクト部位をつくるERMES複合体（以下ERMES）に注目しました。ERMESは、小胞体に局在するMmm1、ミトコンドリアに局在するMmm2とMdm10、両者をつなぐMdm12という4つのタンパク質（サブユニット）で構成されていることが知られています（図2）。このうちMmm1、Mdm10、Mmm2にはSMPドメインという疎水性物質が結合しうる構造の存在がアミノ酸配列から予測されており、脂質結合タンパク質の可能性が考えられていたものの精密構造に関する情報は欠けていました。そこで今回、ERMESを構成するサブユニットのMdm12に着目し、まずは好熱酵母のMdm12を大腸菌に発現させて精製、結晶化を行い、X線構造解析によりMdm12の立体構造を初めて決定しました（図3）。するとMdm12には疎水性の狭いポケットがあり、確かにそこにリン脂質が疎水性の足の部分をポケットの底に向けて突っ込んで結合していることが分かりました。

しかし脂質に結合するからといって、生体膜と生体膜の間で脂質を効率よく輸送できるわけではありません。そこで、リポソーム（人工膜小胞）を用いて、試験管内でMdm12が脂質を輸送できるかどうかを調べたところ、輸送活性はほとんどありませんでした。もう一つのサブユニットであるMmm1についても、やはり脂質輸送活性はほとんどありませんでした。ところがMmm1とMdm12が複合体をつくることに気がつき、これらの複合体についてリポソーム間での脂質輸送を調べたところ、今度は高い脂質輸送活性が観察されました。この高い脂質輸送活性はMmm1とMdm12のどちらに強く依存するかを調べるため、構造に基づいて脂質結合ポケットの入り口や底にさまざまな変異を入れてみると、Mdm12に変異を入れてもMmm1に変異を入れても、脂質輸送活性が同程度に下がることがわかりました。このことにより、Mmm1-Mdm12複合体においてはMdm12とMmm1の両方が協調して高い脂質輸送活性を生み出していることが分かりました（図4）。さらにこの結果に基づき、リポソームの代わりに出芽酵母から単離した小胞体とミトコンドリアの膜を用いた、より生理的な環境で脂質輸送活性を測定したところ、Mmm1-Mdm12複合体で同様の高い脂質輸送能が見られました。
この結果は、ERMESのうち、SMPドメインをもつMmm1とMdm12が協調して、脂質を膜から膜へと運べることを示しています。ERMESにはもう一つのSMPドメインを持つサブユニットMmm2が存在します。今回の結果を踏まえると、ERMESでは脂質がMmm1の脂質結合ポケットからMdm12の脂質結合ポケットへ、Mdm12の脂質結合ポケットからMmm2の脂質結合ポケットへと効率よく受け渡されることで、水に触れることなく小胞体膜からミトコンドリアの外膜へと輸送されるモデルを考えることができます（図5）。
以上のことから、ERMESは確かに小胞体とミトコンドリアという2つの膜の間でリン脂質を輸送すること、この輸送活性にはMmm1-Mdm12というコア複合体が重要だということがわかり、オルガネラ間コンタクト部位を介して脂質が運ばれる、具体的な仕組みがはじめて明らかになりました。

今回の結果は、細胞機能に不可欠の脂質の配送を細胞がどのように管制しているか、これまで不明であった細胞内の脂質の配送の全貌と原理を理解しようと研究を進めている当研究室の新しい成果です。小胞体-ミトコンドリア間のコンタクト部位を介した脂質輸送の仕組みが明らかになったことで、細胞内に次々に見つかりつつある他のオルガネラ間コンタクト部位でも、同様に脂質やそのほかの分子が、水の区画を介さずに直接膜から膜へと運ばれていく可能性が考えられます。すなわち、これまで別々に働くと考えられてきたオルガネラが、コンタクト部位を介して脂質をやりとりし、協調して働くという、新しい細胞の働き方の原理発見の突破口となることが期待されます。細胞内の各オルガネラ膜の脂質組成が各々正しく保たれることは細胞機能に必須であり、言い換えれば脂質の組成の異常はミトコンドリアの機能不全をはじめ、さまざまな病態につながります。本研究をきっかけとして、細胞内の各オルガネラ膜が正しい脂質組成に保たれる仕組みの理解、リン脂質供給の異常により引き起こされる疾患の病因の理解や治療法開発への貢献が期待されます。

本研究は、日本学術振興会（JSPS）科学研究費補助金の特別推進研究「ミトコンドリア生合成を司る細胞内統合的ネットワークの解明」、および科学技術振興機構（JST） 戦略的創造研究推進事業 チーム型研究（CREST）の研究領域「ライフサイエンスの革新を目指した構造生命科学と先端的基盤技術（研究総括：田中啓二（東京都医学総合研究所　所長））」における研究課題「ミトコンドリアをハブとする構造機能ネットワークの解明」の一環として行われました。